Naukowcy z Case Western Reserve University odkryli w tkance mózgowej mechanizm, który może tłumaczyć, dlaczego kobiety są bardziej podatne na chorobę Alzheimera. Uważają oni, że odkrycie to może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia tej choroby.
W szczególności odkryli, że mózg kobiety wykazuje wyższą produkcję pewnego enzymu w porównaniu z mózgiem mężczyzny, co prowadzi do zwiększonej akumulacji białka znanego jako tau. Komórki nerwowe mózgu osób cierpiących na chorobę Alzheimera gromadzą szkodliwe grudki białka z powodu białka tau.
Enzym, zwany peptydazą specyficzną dla ubikwityny 11 jest związany z X, co oznacza, że znajduje się w genach na chromosomie X, jednym z dwóch chromosomów płciowych w każdej komórce.
„Jesteśmy szczególnie podekscytowani tym odkryciem, ponieważ stanowi ono podstawę do opracowania nowych leków neuroprotekcyjnych” – powiedział David Kang. „To badanie wyznacza również ramy dla identyfikacji innych czynników związanych z chromosomem X, które mogą nadawać zwiększoną podatność na tauopatię u kobiet”.
Alzheimer, kobiety i tau
Choroba Alzheimera dotyka kobiety niemal dwukrotnie częściej niż mężczyzn. Chociaż dokładny mechanizm powodujący tę zwiększoną podatność nie jest znany, jedna z teorii mówi, że kobiety mają znacznie większe odkładanie się tau w mózgu niż mężczyźni.
„Kiedy konkretne białko tau nie jest już potrzebne do funkcji komórki nerwowej, jest ono normalnie przeznaczone do zniszczenia i oczyszczenia” – powiedział Kang. „Czasami ten proces klirensu jest zaburzony, co powoduje, że tau patologicznie agreguje się wewnątrz komórek nerwowych.
Prowadzi to do zniszczenia komórek nerwowych w warunkach zwanych tauopatiami, z których najbardziej znana jest choroba Alzheimera.”
Usuwanie nadmiaru tau rozpoczyna się od przyłączenia do białka tau chemicznego znacznika znanego jako ubikwityna. Obecność ubikwityny na tau jest regulowana przez zrównoważony system enzymów, które dodają lub usuwają tag ubikwityny.
W szczególności szukali zwiększonej aktywności systemu enzymatycznego kontrolującego usuwanie znacznika ubikwityny, ponieważ nadmierna aktywacja tej strony równowagi może prowadzić do patologicznej akumulacji tau.
„Rozumowaliśmy, że jeśli uda się to zidentyfikować, to może to stanowić podstawę do opracowania nowego leku, który mógłby przywrócić właściwą równowagę poziomu tau w mózgu” – powiedział Kang.
Odkryli, że kobiety naturalnie wyrażają wyższe poziomy USP11 w mózgu niż mężczyźni, a także, że poziomy USP11 silnie korelują z patologią tau w mózgu u kobiet, ale nie u mężczyzn.
Możliwa ochrona dla kobiet
Naukowcy odkryli również, że kiedy genetycznie wyeliminowali USP11 w mysim modelu patologii tau w mózgu, samice były preferencyjnie chronione przed patologią tau i zaburzeniami poznawczymi. Samce również były chronione przed patologią tau w mózgu, ale nie w takim stopniu jak u samic.
Wyniki te sugerują, że nadmierna aktywność enzymu USP11 u samic napędza ich zwiększoną podatność na patologię tau w chorobie Alzheimera. Autorzy ostrzegają jednak, że modele zwierzęce mogą nie oddawać w pełni patologii tau obserwowanej u ludzi.
Reference: “X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women” by Yan Yan, Xinming Wang, Dale Chaput, Min-Kyoo Shin, Yeojung Koh, Li Gan, Andrew A. Pieper, Jung-A.A. Woo and David E. Kang, 4 October 2022, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.002
