Po ośmiu latach spędzonych na analizie ludzkiego genomu i jego wielu cząsteczek regulatorowych, zespół z Northwestern University odkrył pozornie niezawodną ścieżkę samozniszczenia, którą można wykorzystać do zniszczenia dowolnego typu komórek rakowych.
Mechanizm polega na tworzeniu małych cząsteczek RNA ( siRNA ), które interferują z wieloma genami niezbędnymi do proliferacji szybko rosnących, złośliwych komórek, ale mają niewielki wpływ na normalne, zdrowe komórki.
Dzięki spostrzeżeniom zdobytym w dwóch ostatnich badaniach, lider badań Marcus Peter i jego współpracownicy scharakteryzowali śmiertelną kaskadę zdarzeń wyzwalanych przez te cząsteczki siRNA – nazwaną DISE, od Death By Induced Survival gen Elimination – i zidentyfikowali sekwencje o długości sześciu nukleotydów, które są potrzebne za taką działalność.
Badając sekwencje nukleotydowe wielu niekodujących (co oznacza, że nie ulegają translacji do białek) cząsteczek RNA, które nasze ciała naturalnie wytwarzają w celu selektywnego hamowania ekspresji genów , odkryli, że sekwencje związane z DISE są obecne na jednym końcu wielu nici RNA hamujących nowotwór. Inne badanie wykazało, że sekwencje są również osadzone w sekwencjach kodujących białka w całym genomie.
„Uważamy, że w ten sposób organizmy wielokomórkowe eliminowały raka przed rozwojem adaptacyjnego układu odpornościowego, który ma około 500 milionów lat” – powiedział Peter w zeszłorocznym oświadczeniu . „Może to być zabezpieczenie przed awarią, które zmusza zbuntowane komórki do popełnienia samobójstwa. Wierzymy, że jest aktywne w każdej komórce, chroniąc nas przed rakiem”.
Nadal jednak musieli ustalić, w jaki sposób organizm wytwarza wolne siRNA, które mogą wywołać DISE. Ten przełom nastąpił w innym nowym badaniu, opublikowanym w zeszłym miesiącu w eLife , w którym Peter i jego zespół obserwowali proces, w którym nasze komórki siekają większą nić RNA – która koduje białko cyklu śmierci komórki o nazwie CD95L – na wiele siRNA.
W serii eksperymentów wykazali następnie, że ta sama maszyneria komórkowa może zostać wykorzystana do przekształcenia innych dużych RNA kodujących białka w siRNA DISE. I co niezwykłe, odkryli, że około 3 procent wszystkich kodujących RNA w naszym genomie można przetworzyć w tym celu – dzięki szerokiej dystrybucji naszej sekwencji wyłącznika awaryjnego.
„Teraz, gdy znamy kod zabijania, możemy uruchomić mechanizm bez konieczności stosowania chemioterapii i bez ingerowania w genom” – powiedział Peter w komunikacie prasowym z zeszłego miesiąca. Zauważa , że nawet leki nowej generacji i pojawiające się metody terapii genowej zawodzą w leczeniu agresywnych nowotworów – takich jak trzustka, płuca, mózg i jajnik – ponieważ ukierunkowane są na aktywność tylko jednego genu na raz, ale choroby są napędzane przez wiele genów.
Z drugiej strony szlak DISE zabija komórki rakowe w brutalnym, równoczesnym ataku. „To tak, jakby popełnić samobójstwo, dźgając się nożem, strzelając do siebie i skacząc z budynku w tym samym czasie. Nie możesz przeżyć” – wyjaśnił w 2017 roku. Wszystkie przeprowadzone do tej pory badania wskazują, że komórki nowotworowe nie mogą uodpornić się na DISE.
W badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji, opublikowanym w zeszłym roku w Oncotarget (jeszcze innym w niedawnej lawinie artykułów), płodny zespół z Northwestern użył nanocząstek do dostarczenia siRNA DISE do komórek ludzkich guzów jajnika, które zostały wszczepione myszom. Leczenie spowodowało głęboką redukcję wzrostu guza bez szkodliwych skutków ubocznych. Prace nad zwiększeniem efektywności terapii już trwają.
„Na podstawie tego, czego nauczyliśmy się w tych [kilku ostatnich] badaniach, możemy teraz projektować sztuczne mikroRNA, które są znacznie skuteczniejsze w zabijaniu komórek nowotworowych niż nawet te opracowane przez naturę” – podsumował Peter.